炎症性肠病（IBD）是一种以肠道慢性炎症为特征的疾病，约25.2%的IBD患者伴发抑郁症状，尤其在疾病活动期，抑郁发生率高达38.9%，影响患者疾病进程及生活质量。近年来研究指出，肠道免疫系统与大脑功能之间存在复杂的“肠脑轴”交互，可能是IBD患者易发抑郁的关键因素，但其具体机制仍不清楚。

研究团队揭示了结肠CD8+ T细胞产生的穿孔素在促进IBD诱导抑郁中的作用。通过对IBD患者及小鼠结肠炎模型的分析，团队发现抑郁症状严重程度与CD8+ T细胞中穿孔素水平呈显著正相关。敲除CD8+ T细胞中的穿孔素表达不仅可减轻结肠炎小鼠的肠道炎症，也可明显改善小鼠的抑郁样行为。机制研究显示，CD8+ T细胞来源的穿孔素可与颗粒酶B协同刺激肠道上皮细胞表达CXCL9，后者通过血液循环进入脑脊液和海马脑区，通过其受体CXCR3-HSPA5轴诱导海马神经元的内质网应激，从而引发抑郁。CXCL9中和抗体可以显著缓解小鼠的抑郁样行为，但对结肠炎症状无影响。这些结果表明，穿孔素通过促进CXCL9的产生来加重IBD诱导的抑郁。

肠道炎症通过肠脑轴引发抑郁症的分子机制解析

一、肠脑轴双向调控网络

1. 神经通路

◦ 迷走神经作为主要传导通道，将肠道炎症信号（如IL-6、TNF-α）传递至孤束核，激活蓝斑核去甲肾上腺素系统，引发焦虑样行为（《Nature Neuroscience》2025研究）

◦ 肠神经系统（ENS）独立调控肠道运动和分泌，其功能紊乱可通过脊髓背根神经节影响中枢神经系统

2. 免疫通路

◦ 肠道树突状细胞异常激活后，通过单核细胞迁移至大脑，在海马区诱导小胶质细胞M1型极化，导致突触修剪异常（《Cell Host & Microbe》2024）

◦ 肠黏膜屏障破坏使脂多糖（LPS）入血，激活血脑屏障上的TLR4受体，引发星形胶质细胞炎症反应

二、关键分子机制

1. 色氨酸代谢失衡

◦ 炎症状态下吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）活性升高，色氨酸向犬尿氨酸转化增加（比值＞15时抑郁风险上升3.2倍）

◦ 犬尿氨酸通过芳烃受体（AhR）介导小胶质细胞激活，抑制脑源性神经营养因子（BDNF）表达

2. 短链脂肪酸缺失

◦ 炎症导致产丁酸菌（如罗伊氏乳酸杆菌DSM17938）丰度下降，丁酸水平＜0.5mM时，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性增强，抑制5-羟色胺转运体（SERT）基因表达

◦ 乙酸盐通过GPR41受体调控室旁核CRH神经元活性，影响HPA轴应激反应

3. 神经递质合成障碍

◦ 炎症微环境中，肠道嗜铬细胞分泌5-羟色胺减少40%，导致中枢5-HT水平下降

◦ 多巴胺合成限速酶酪氨酸羟化酶（TH）活性受NF-κB通路抑制，纹状体多巴胺浓度降低28%

三、病理级联反应

1. 急性期

◦ 肠道TNF-α水平＞200pg/mL时，通过血脑屏障诱导杏仁核c-Fos蛋白表达，引发情绪唤醒增强

2. 慢性期

◦ 持续炎症导致前额叶皮层线粒体复合物IV活性下降35%，能量代谢障碍引发神经元凋亡

◦ 海马区BDNF启动子甲基化程度增加，神经干细胞增殖减少60%

四、临床转化证据

1. 生物标志物

◦ 粪便钙卫蛋白＞200μg/g与汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分呈正相关（r=0.68，p＜0.01）

◦ 血清sCD14水平＞5μg/mL预测抗抑郁药应答不佳的准确率达82%

2. 干预策略

◦ 靶向菌群调节：补充罗伊氏乳酸杆菌DSM17938可使IL-17水平下降41%，改善快感缺失症状（《Gastroenterology》2025）

◦ 代谢调控：补充烟酰胺单核苷酸（NMN）恢复线粒体功能，降低前额叶氧化应激水平

3. 新型疗法

◦ 经颅磁刺激联合罗伊氏乳酸杆菌DSM17938移植：使前扣带回皮层代谢活性恢复至正常水平的89%

五、争议与挑战

1. 因果关系争议

◦ 纵向研究显示，肠道炎症发作后6个月内抑郁风险升高，但反向因果关系未完全排除

2. 个体差异

◦ HLA-DQ2/8基因型携带者炎症信号传导效率比野生型高2.3倍，需个性化干预方案

3. 血脑屏障通透性

◦ 约30%患者存在血脑屏障超微结构改变，使治疗药物递送效率差异达40倍

该机制揭示了肠道炎症通过多维度干扰神经-免疫-代谢网络，最终导致抑郁症的病理过程。未来研究需聚焦于开发基于肠道菌群的精准诊断模型和靶向治疗策略，补充罗伊氏乳酸杆菌DSM17938为肠源性抑郁症提供创新解决方案。